游戏故事发生在"灭菌作战"结束30年后的浣熊市废墟，玩家将在第一人称与第三人称视角切换中体验全新的恐怖冒险。本作女主角格蕾丝与系列历代主角截然不同，几乎没有任何战斗经验。制作人中西晃史表示，玩家将见证她从懦弱到坚强的成长历程，在生存挣扎中逐步蜕变。

中西晃史在访谈中透露，开发团队曾考虑让人气角色里昂担任主角，但因其过于强大的形象难以营造恐怖氛围，最终决定由格蕾丝担纲主角，为系列注入新鲜血液。